Des oscillateurs circadiens socialement synchronisés ont été signalés chez plusieurs espèces, comme les oiseaux 456, les rongeurs 789101112, les chauves-souris 13, les primates 141516 et les invertébrés 17181920. Pour une revue, voir 2,21. RESUME: Les rongeurs sud - américains souterrains sont principalement décrits comme solitaires et la synchronisation mutuelle n'a jamais été observée chez les individus maintenus ensemble en laboratoire. Nous rapportons qu'un seul événement de naissance a été capable de perturber le robuste rythme d'activité nocturne des tuco-tucos isolés du nord-ouest de l'Argentine. Quot Activité de quatorze heures a été affichée par 8 des 13 animaux dont les cages étaient plus proches des chiots nouveau-nés. Cependant, l'exposition expérimentale à une vocalisation de chiot n'a pas produit un effet similaire sur les rythmes des animaux adultes. Nos résultats indiquent un effet de l'interaction sociale dans l'expression des rythmes biologiques même chez les animaux solitaires. Dans le cadre de ces fluctuations périodiques, la lumière du soleil est le principal facteur d'adaptation (Morgan, 2004), car il exerce des pressions de sélection liées, directement ou indirectement, à la pression de sélection , À la production primaire et à la température (Pittendrigh, 1982). La synchronisation de Diel entre les prédateurs visuels et les proies pourrait être un autre mécanisme important qui façonnerait les rythmes biologiques au niveau de la communauté (Bloch et al., 2013). L'intensité de la lumière a entraîné le développement précoce des yeux dans l'évolution des animaux, car ils ont facilité la prédation visuelle et la capacité des proies potentielles à éviter la capture (Paterson et al., 2011). Les cycles d'intensité lumineuse entraînent le mouvement implacable des espèces dans les océans, et les émetteurs de la colonne d'eau peuvent communiquer cycliquement avec les fonds marins, influençant ainsi le dynamisme temporel des écosystèmes benthiques. L'influence de la lumière sur ce processus reste largement inconnue à ce jour. Dans cette étude, nous nous concentrons sur l'apparition des changements de jour et de nuit dans les communautés benthiques sur le plateau continental de la Méditerranée occidentale (100 m de profondeur) et la pente (400 m de profondeur) comme un résultat potentiel d'un couplage benthopélagique soutenu de façon comportementale. Nous avons analysé les fluctuations de l'abondance des espèces basées sur le chalutage à des intervalles d'une heure sur une période de 4 jours comme approximation des rythmes d'activité au fond marin. Nous avons également mesuré la lumière in situ pour évaluer comment la diminution profonde de son intensité influence les rythmes des espèces et l'occurrence de la synchronisation bentopélagique putative. Les similitudes temporelles dans les modèles de prise pour différentes espèces ont été criblées par analyse de dendrogramme. Sur le plateau continental, les espèces effectuant des migrations diel (c'est-à-dire sur une période de 24 h) qui étaient soit verticales (c'est-à-dire benthopélagiques) soit horizontales à travers des profondeurs (c'est-à-dire néktobenthiques) se regroupent séparément des espèces plus endocabines et épibenthiques. À la même profondeur, l'analyse de la forme d'onde a montré une augmentation diurne significative de la capture des espèces de la colonne d'eau et des espèces benthiques la nuit. Un tel couplage était absent sur la pente continentale, où l'intensité lumineuse était plusieurs ordres de grandeur inférieure à celle sur l'étagère. Nos données indiquent que les rythmes d'activité diel, qui sont bien connus pour les migrateurs pélagiques verticaux, sont également évidents dans le benthos. Nous discutons le rôle de la lumière en tant qu'acteur évolutif majeur qui forme la composition et la biodiversité des communautés benthiques par la prédation visuelle. Article complet Article Jan 2015 Les rythmes circadiens sont régis par une variété de facteurs environnementaux, y compris la lumière, l'alimentation, les interactions sociales et les agents pharmacologiques (Lall et al., 2013, Pendergast et Yamazaki, 2014). La lumière est le plus puissant des agents de synchronisation (Klein et al., 1991) et exerce son influence sur les rythmes circadiens en excitant d'abord un sous-ensemble de cellules ganglionnaires de la rétine qui activent ensuite les neurones dans l'horloge circadienne principale située dans le noyau suprachiasmatique SCN) par l'intermédiaire du tractus rétinohypothalamique (RHT Moore et Lenn, 1972, Gooley et al., 2001, Hattar et al., 2002, Panda et al., 2002, Ruby et al., 2002). Résumé Les rapports récents ont illustré une relation réciproque entre la perturbation du rythme circadien et les troubles de l 'humeur. Le récepteur 5-HT7 peut fournir un lien crucial entre les deux côtés de cette équation puisque le récepteur joue un rôle critique dans le sommeil, la dépression et la régulation du rythme circadien. Pour mieux définir le rôle du récepteur 5-HT7 comme pharmacothérapie potentielle pour corriger les perturbations du rythme circadien, l'étude actuelle a utilisé l'antagoniste sélectif 5-HT7 JNJ-18038683 (10 mgkg) dans trois paradigmes circadiens différents. Alors que le JNJ-18038683 était inefficace lors du déphasage du début de l'activité de roulement des roues chez la souris quand il était administré à différents points du temps circadien (CT) à travers le cycle circadien, le prétraitement avec JNJ-18038683 bloquait l'avance de phase non photique - HT1A7 agoniste du récepteur 8-OH-DPAT (3 mgkg). Puisque les changements de phase induits par la lumière chez les mammifères sont partiellement médiés par la modulation du système sérotoninergique, nous avons déterminé si JNJ-18038683 modifiait les changements de phase induits par une impulsion lumineuse aux temps connus de retard de phase (CT15) ou d'avance (CT22) Souris libres. L'exposition à la lumière a entraîné un fort changement dans le début de l'activité chez les animaux traités au véhicule aux deux temps testés. L'administration de JNJ-18038683 a sensiblement atténué le retard de phase induit par la lumière et a complètement bloqué l'avance de phase. La présente étude démontre que le blocage pharmacologique du récepteur 5-HT7 par JNJ-18038683 amortit les déphasages non photiques et photiques de l'activité de la roue circadienne chez la souris. Ces résultats mettent en évidence l'importance du récepteur 5-HT7 dans la modulation des rythmes circadiens. En raison des effets modulants opposés de la réinitialisation de la lumière entre les espèces diurnes et nocturnes, la pharmacothérapie ciblant le récepteur 5-HT7 en conjonction avec la luminothérapie peut s'avérer thérapeutiquement bénéfique en corrigeant la désynchronisation des rythmes internes observés chez les personnes déprimées. Article en texte intégral Jan 2015La plupart des organismes, y compris les humains, présentent des rythmes physiologiques et comportementaux quotidiens. Presque toutes les fonctions corporelles présentent des variations quotidiennes significatives, telles que l'activité, l'excitation, la performance psychophysique, la consommation d'aliments et d'eau, le métabolisme hépatique, le volume et le pH urinaires, la tension artérielle, la fréquence cardiaque, la sécrétion acide dans le tractus gastro-intestinal et la sécrétion de cortisol (11, , 55). Il est plus surprenant de trouver une variable qui est statique dans le temps que celle qui montre un rythme quotidien. Cette variation temporelle joue évidemment un rôle important dans les mécanismes homéostatiques du corps et a un impact significatif sur la fonction de systèmes physiologiques spécifiques, y compris le système nerveux. Dans de nombreux cas, ces rythmes sont générés par des processus endogènes appelés oscillateurs circadiens qui fonctionnent probablement pour synchroniser les processus biologiques avec des changements temporels dans l'environnement et pour permettre la coordination temporelle des systèmes physiologiques. Le terme circadien provient des racines latines: circa (about) et dies (day). Un rythme circadien est un rythme endogène qui se répète avec une période d'environ 24 heures. Parce que ces rythmes sont générés à l'intérieur d'un organisme, une caractéristique fondamentale des oscillations circadiennes est qu'ils persisteront lorsqu'ils sont isolés de signaux de temps environnementaux. Cependant, étant donné que la période de ces rythmes n'est pas exactement égale à 24 heures, les oscillations dériveront par rapport à n'importe quel temps de 24 heures et sont appelées "free-running". La période de libre exploitation d'un organisme est sous contrôle génétique et persistera pendant des générations en l'absence de signaux de temps environnementaux. Une manifestation de ceci est que les mutations peuvent être isolées qui modifient la période de rythme. Dans Drosophila, les chercheurs ont utilisé avec succès une approche génétique moléculaire pour explorer plusieurs aspects du système circadien de mouche (32, 80). Deux gènes ont été identifiés: période et intemporel. Qui font partie intégrante de la génération de rythmes circadiens chez la drosophile. Par exemple, des mutations dans le gène de période produisent des phénotypes qui sont des périodes arythmiques ou exprimées expressément. Récemment, deux mutations de gène unique qui modifient la période ont également été isolées chez les mammifères (74, 100). Espérons que, à l'avenir, de telles mutations peuvent être utilisées pour explorer les bases génétiques des systèmes circadiens des mammifères. Afin de fonctionner de façon adaptative en tant que systèmes de chronométrage, les oscillateurs circadiens doivent être précis et stables face aux perturbations environnementales. En général, ils semblent satisfaire à ces conditions. Par exemple, chez la souris (Mus musculus), l'oscillateur circadien qui entraîne l'activité de la roue présente un écart-type d'environ 0,6, soit un peu moins de neuf minutes par cycle de 24 heures (72). Les changements de température doivent être l'un des principaux défis de cette homéostasie de la période, car les taux de la plupart des processus biochimiques changent de 2 à 3 fois pour chaque changement de température de 1000C (Q 10 23). Puisque même les mammifères homéothermiques subissent des oscillations quotidiennes de la température corporelle dans la gamme de 20 ° C, un oscillateur circadien avec un Q 10 23 pourrait présenter des changements de période transitoire de plusieurs heures. Ceci est évidemment inacceptable pour un système de chronométrage et la période des oscillateurs circadiens montre typiquement un Q 10 proche de 1. Cette compensation de température de période semble être une caractéristique universelle des systèmes circadiens, bien que peu soit connu des mécanismes responsables. Ce n'est qu'un exemple des types de mécanismes homéostatiques qui ont dû évoluer afin de permettre aux oscillateurs biologiques de conserver un temps précis. Néanmoins, la période d'un oscillateur circadien n'est pas une constante et peut être modulée par des influences externes et internes, telles que des changements dans l'environnement photique, le milieu hormonal et même l'âge d'un organisme. En fait, certains de ces changements sont essentiels si l'oscillateur doit être synchronisé avec l'environnement. Les oscillateurs circadiens génèrent un rythme qui se répète avec une fréquence proche de 24 heures, mais non égale à celle-ci. Pour fonctionner de façon adaptative, ces oscillateurs doivent être synchronisés avec le cycle exact de 24 heures du monde physique. Après tout, il est limité d'avoir un système de chronométrage qui ne peut pas être réinitialisé à l'heure locale. Ce processus de synchronisation est appelé entraînement. Empiriquement, la phase (F) de l'oscillateur doit être réglée de telle sorte que la période endogène de l'oscillateur (tau, t) soit égale à la période de 24 heures (T) du monde physique. Mathématiquement, ceci peut être exprimé à t-T DF. Donc, pour un primate avec un t de 25 heures pour entraîner à un T de 24 heures, l'oscillateur doit être avancé en phase d'une heure par jour. Les propriétés formelles de l'entraînement et des oscillateurs circadiens en général ont fait l'objet d'une analyse élégante par Pittendrigh et collègues (71). Le cycle quotidien de la lumière et de l'obscurité, agissant par des avancées de phase induites par la lumière et des retards du rythme endogène, est le signal dominant utilisé par les organismes, y compris les humains, pour synchroniser leurs oscillateurs circadiens avec l'environnement. C'est probablement parce que l'aube et le crépuscule sont les indicateurs de temps les plus fiables et les plus sans bruit disponibles pour les organismes dans la plupart des habitats. Mais les organismes ont la capacité d'utiliser beaucoup d'autres indices pour l'entraînement, y compris les facteurs sociaux, les cycles de température, la disponibilité des aliments. Un des principaux objectifs de la recherche sur les rythmes circadiens est de comprendre les mécanismes par lesquels la lumière et les autres signaux agissent pour synchroniser les oscillateurs circadiens. En bref, les rythmes circadiens présentent plusieurs caractéristiques fondamentales: 1) ils sont générés endogène oscillations qui se répètent avec une fréquence de près de 24 heures, 2) ils présentent une homéostasie de la période, y compris la compensation de température, 3) ils sont synchronisés par des signaux environnementaux périodiques, Le cycle quotidien lumière-obscur étant le signal dominant utilisé. Évidemment, tous les rythmes quotidiens ne sont pas tous circadiens, et trouver une différence de jour dans un paramètre physiologique ou comportemental ne suffit pas à affirmer que le paramètre montre un rythme circadien. Les rythmes quotidiens qui sont entraînés de manière exogène disparaîtront lorsqu'un organisme est placé dans des conditions constantes et que la variable quotidienne exogène est éliminée. En revanche, un rythme circadien continuera avec une période de près de 24 heures pour au moins plusieurs cycles dans des conditions extérieures constantes. La phase d'un rythme circadien peut également être synchronisée avec la phase du cycle lumière-obscurité à laquelle elle est exposée. Les mammifères ont développé un ensemble de populations anatomiquement discrètes de cellules qui fonctionnent comme un système physiologique pour fournir l'organisation temporelle sur une échelle de temps circadienne. Ces structures sont communément appelées système circadien (figure 1). Dans le cas le plus simple, un système circadien peut être modélisé en trois composantes: 1) un oscillateur ou une horloge responsable de la génération du rythme quotidien; 2) des voies d'entrée par lesquelles l'environnement et les autres composants du système nerveux fournissent des informations au Oscillateur et 3) voies de sortie par lesquelles l'oscillateur fournit des informations temporelles à une large gamme de centres de contrôle physiologique et comportemental. Bien que la présence de boucles de rétroaction entre ces composantes puisse rendre ces séparations quelque peu arbitraires, elles représentent néanmoins un bon point de départ pour la discussion. Dans le reste de ce chapitre, nous examinerons chacune de ces composantes à tour de rôle, ainsi que brièvement discuter de certaines des implications médicales des humains ayant un système de chronométrage circadien. Compte tenu de l'objectif de ce livre, la discussion portera sur les mammifères et les mécanismes neurochimiques. Étant donné les restrictions d'espace, de nombreuses références excellentes et pertinentes n'ont pu être incluses. L'OSCILLATEUR CIRCADIEN MAMMAL: LE NUCLEUS SUPRACHIASMATIQUE (SCN) Localisation d'un oscillateur: le SCN L'un des principaux objectifs de la recherche en neurosciences est d'identifier les substrats anatomiques de systèmes de contrôle comportemental spécifiques. Cela s'est avéré frustrant difficile dans de nombreux cas. Une des réussites dans ce domaine a été la localisation de la majeure partie de la fonction de synchronisation circadienne à un noyau paires bilatéralement dans l'hypothalamus mammifère du noyau suprachiasmatique ou SCN (figure 2). Pour cette raison, il est intéressant de décrire en détail la preuve que cette population hétérogène de cellules est le lieu de l'horloge biologique des mammifères. Les premières études ont utilisé des lésions pour aborder l'hypothèse que des parties discrètes du système nerveux peuvent fonctionner comme une horloge biologique chez les mammifères. À partir de ces études, les chercheurs ont conclu qu'un oscillateur circadien était localisé quelque part dans l'hypothalamus ventral. Jusqu'au début des années 70, de nouveaux outils neuroanatomiques ont été appliqués au problème. Puisque les études de lésion ont suggéré qu'un oscillateur circadien est situé dans l'hypothalamus et que l'information lumineuse de la rétine doit atteindre cet oscillateur, une approche logique était de chercher des voies anatomiques par lesquelles l'information lumineuse pouvait être transportée de la rétine à l'hypothalamus. Cette stratégie conduit à la démonstration d'un tractus rectinohypothalamique direct (RHT). Le site hypothalamique dans lequel ces fibres étaient terminées était l'ablation SCN du SCN a été rapidement montré pour abolir les rythmes circadiens (61, 92). Naturellement, parmi d'autres problèmes d'interprétation communs aux études de lésion, il y avait la possibilité que les lésions de SCN pourraient juste bloquer l'expression mais pas la génération du comportement rythmique. Néanmoins, ces études ont été les premières à impliquer le SCN comme un oscillateur circadien. Si le SCN était le site d'un oscillateur circadien, alors ces structures devraient montrer des oscillations in vivo. L'un des premiers éléments de preuve de la rhythmicité endogène provient d'études portant sur le métabolisme cellulaire avec le 2-désoxy-D-glucose (2DG, 84). Les cellules du SCN ont montré une variation circadienne importante de leur activité métabolique, l'utilisation du glucose a atteint un pic au cours de la journée, alors que les rongeurs nocturnes étaient au repos et ont diminué au minimum pendant la nuit, lorsque les animaux étaient actifs. Une raison de ce rythme métabolique peut être que les cellules SCN présentent également un rythme similaire dans l'activité neuronale spontanée. Mais in vivo, ce rythme n'est pas limité au SCN et peut être enregistré dans d'autres régions du système nerveux central. Afin de clarifier le rôle du SCN dans la génération de ces rythmes, Inouye et Kawamura (37) ont réalisé une série de coupes de couteaux autour du SCN afin d'isoler ces structures de la communication neuronale mais non hormonale. Lorsque cela a été fait, le rythme de l'activité électrique a continué à l'intérieur de l'île contenant le SCN, mais pas dans d'autres régions du système nerveux. Ainsi, le SCN semble effectivement être capable de générer des oscillations circadiennes dans un organisme. Le tissu SCN est également capable de générer des oscillations circadiennes in vitro lorsqu'il est isolé du reste de l'organisme. Des études initiales ont montré que le rythme circadien dans l'activité neurale pouvait également être enregistré à partir d'une préparation de tranche de cerveau SCN (30). Depuis ce temps, de nombreuses études ont fait usage de cette activité neurale rythmique pour explorer la fonction SCN in vitro. Le tissu SCN sécrète également le peptide vasopressine rythmiquement (23). Actuellement, ces préparations in vitro sont utilisées pour explorer des questions fondamentales sur la façon dont les oscillations circadiennes sont générées. Les résultats de ces expériences montrent que le SCN est un oscillateur et que, si le SCN est détruit ou retiré fonctionnellement d'un organisme, un grand nombre de rythmes comportementaux disparaissent. Idéalement, on voudrait montrer que si le tissu SCN est restauré, les rythmes réapparaissent. En raison des progrès dans les techniques de transplantation cérébrale, cette expérience est maintenant réalisable. Il est maintenant possible de restaurer les rythmes chez les animaux rendus arythmiques en raison de lésions du SCN en transplantant le SCN d'un autre animal (45, 76). En outre, il est possible d'établir que le rythme est généré par le tissu SCN transplanté et pas une certaine interaction trophique avec le tissu hôte. Pour ces expériences, on a utilisé un hamster mutant qui montre un rythme circadien avec une période beaucoup plus courte que la normale du soi-disant mutant tau (74). Lorsque le tissu SCN provenant d'animaux mutants tau a été transplanté dans des animaux de type sauvage lésés par SCN, les rythmes d'activité locomotrice ayant la période la plus courte du tissu donneur ont été restaurés avec. Inversement, si le tissu SCN provenant de hamsters de type sauvage a été transplanté dans des animaux mutants tau lésés par SCN, les rythmes restaurés ont présenté la période normale des donneurs (76). Ces expériences ont fourni des preuves convaincantes que le SCN était l'oscillateur circadien chez les rongeurs. Est-ce que la fonction circadienne est localisée exclusivement dans le SCN, ou bien d'autres régions ont également cette capacité? Quelques études ont soulevé la possibilité d'autres oscillateurs circadiens. Par exemple, les oscillations circadiennes induites par l'alimentation et la méthamphétamine peuvent être observées chez les animaux lésés par SCN (57). À bien des égards, la présence d'oscillateurs circadiens multiples ne serait pas surprenant. Dans la plupart des espèces de vertébrés, les oscillateurs circadiens endogènes ont été localisés à trois structures: le SCN, la glande pinéale et la rétine. Jusqu'à récemment, les mammifères semblaient être une exception à cette règle, ayant une composante majeure de la fonction circadienne localisée dans le SCN. Mais des travaux récents de Tosini et Menaker (94) ont fourni une démonstration particulièrement claire que les oscillateurs circadiens existent en dehors de la région SCN même chez les mammifères. Dans cette étude, une rétine de hamster a été cultivée à température ambiante et la sécrétion de mélatonine a été mesurée. Les rétinas non mammifères présentent des rythmes quotidiens dans de nombreuses variables, y compris la sécrétion de mélatonine, de sorte qu'il n'était pas déraisonnable de chercher des rythmes dans la production de mélatonine. En effet, la rétine du hamster a produit de la mélatonine rythmiquement, avec des niveaux élevés la nuit et de faibles niveaux au cours de la journée. Un cycle clair-sombre peut synchroniser ce rythme en culture, de sorte que la rétine excisée a même une voie d'entrée de lumière intacte. Ces observations ont prouvé qu'un autre oscillateur circadien existe indépendamment du SCN et introduit la rétine comme un autre système modèle dans lequel explorer la fonction circadienne chez les mammifères. Les oscillations circadiennes sont-elles un réseau ou une propriété intracellulaire? Le SCN est une accumulation dense de petits neurones situés dorsaux au chiasma optique et latéraux au troisième ventricule (figure 3). Comme décrit précédemment, ces cellules présentent des rythmes circadiens dans l'activité électrique, l'utilisation du glucose et la sécrétion. Une des premières questions qui doit être abordée est de savoir si ces cellules génèrent le rythme par un processus intracellulaire ou en réseau. La réponse n'est pas encore connue, mais au moins trois lignes de preuve suggèrent que les interactions synaptiques ne sont pas importantes pour la génération du rythme quotidien. Tout d'abord, l'injection locale de tétrodotoxine (TTX) dans la région SCN in vivo bloque l'expression et la régulation photique d'un rythme circadien dans le comportement de boisson (86). TTX bloque les canaux de sodium sensibles à la tension et la communication synaptique dans le tissu neural. Cependant, lorsque ces traitements ont pris fin, les rythmes ont continué d'une phase qui a suggéré que l'oscillateur SCN n'a pas été perturbé par la manipulation expérimentale. Des résultats similaires ont été obtenus avec des préparations in vitro de SCN: l'expression de rythmes circadiens de sécrétion et d'activité neuronale spontanée a été bloquée par TTX, mais l'oscillateur lui-même semblait être non affecté (22, 103). En outre, les cellules du SCN génèrent des rythmes d'utilisation du glucose au début du développement du noyau (84), avant la formation de la majorité des synapses. Enfin, les cellules SCN dissociées en culture conservent la capacité de générer des oscillations circadiennes (68, 90, 103). Dans ces conditions, les cellules SCN simples présentaient des oscillations circadiennes dans l'activité neuronale spontanée qui dérivent en déphasage les unes avec les autres comme si chaque cellule contenait un oscillateur indépendant (103). L'interprétation la plus simple de ces données collectives est que les interactions synaptiques sont importantes pour les entrées et sorties de l'oscillateur SCN, mais ne sont pas responsables de la génération du rythme circadien lui-même. Cependant, la résolution de cette question devra attendre la démonstration que les cellules SCN isolées isolées conservent la capacité de générer des oscillations circadiennes. Le système circadien des mammifères n'a pas évolué de façon indépendante. Les preuves comparatives sont également compatibles avec la possibilité que la génération d'oscillations circadiennes soit un processus intracellulaire plutôt qu'un réseau. Certes, les organismes unicellulaires (par exemple les polyèdres dinoflagellés de Gonyaulax) et les Cyanobactéries présentent des oscillations circadiennes, si bien que ces rythmes peuvent être générés intracellulairement. Un autre soutien vient des études sur le mollusque marin Bulla gouldiana. Les yeux de cet organisme contiennent un oscillateur qui entraîne un rythme circadien de potentiels d'action composés spontanés dans le nerf optique. Une population de cellules couplées électriquement, connues sous le nom de neurones de la rétine basale (BRN), est responsable de la génération de ce rythme à travers un cycle quotidien de leur potentiel membranaire. Les BRN isolés en culture continuent à montrer un rythme circadien dans la conductance membranaire (54), démontrant ainsi que les cellules uniques en culture conservent la capacité de générer une oscillation circadienne. Indépendamment de savoir si les cellules individuelles dans le SCN sont compétents oscillateurs circadiens, il est évidemment important de comprendre comment ces cellules communiquent et restent synchronisés les uns avec les autres. Les connaissances actuelles sur les communications cellule à cellule dans le SCN font l'objet d'un récent examen (98) et ne seront discutées que brièvement ici. Transmetteurs intrinsèques: GABA et peptides Des données probantes suggèrent que l'acide aminé g-aminobutyrique (GABA) est le principal émetteur utilisé par les neurones SCN. Le GABA se retrouve dans au moins la moitié de tous les terminaux présynaptiques dans le SCN (18), et le GABA et son enzyme synthétique sont présents dans la plupart des corps cellulaires SCN (63). En outre, des études électrophysiologiques ont enregistré des potentiels postsynaptiques inhibiteurs spontanés et évoqués électriquement dans le SCN qui sont à médiation par GABA (43). L'administration d'agonistes de GABA provoque des changements de phase des rythmes comportementaux pendant la journée et une modification de la régulation photique du système circadien pendant la nuit (75, 95). Dans le tissu adulte, GABA est typiquement un émetteur inhibiteur, et la plupart des neurones de SCN envoient des projections à d'autres cellules dans le SCN ainsi, le neurone de SCN typique peut être mieux considéré comme un interneuron inhibiteur. Des études ultrastructurales appuient la subdivision du SCN du rat en trois populations: une petite région rostrale, avec des subdivisions caudales, dorsomédiales et ventrolatérales. Beaucoup des cellules dans les peptides exprimant SCN, et les différences dans l'expression peptidique peuvent servir de base pour séparer les cellules SCN (58, 97). En particulier, on distingue généralement les cellules exprimant la vasopressine (VA), localisées dans les régions rostrale et dorsomédiale, et celles exprimant le peptide intestinal vasoactif (VIP), localisées dans les régions ventrolatérales du SCN (figure 4). La rétine et les autres innervations afférentes sont en grande partie confinées aux régions ventrolatérales. Donc, c'est dans ces cellules que l'intégration de la majorité des intrants synaptiques est très probablement en cours. Certains ont supposé que les cellules immunoréactives VIP peuvent jouer un rôle critique dans le traitement de l'apport photique, tandis que les cellules immunoréactives VA peuvent être responsables de la génération de rythmes quotidiens. Cependant, les rythmes circadiens peuvent être exprimés à la fois dans les populations ventrolatérale et dorsomédiale des neurones SCN (38) et, à ce stade, les rôles fonctionnels joués par ces différents types de cellules ne sont pas clairs. En outre, la question de savoir si ces subdivisions de cellules anatomiquement définies sont également électrophysiologiquement distinctes reste à répondre. En plus de VA et VIP, un certain nombre d'autres peptides et facteurs de croissance sont exprimés dans les neurones SCN. Ceux-ci comprennent le peptide libérant la gastrine (GRP), le peptide histidine isoleucine, la somatostatine, la substance P, la neurotensine et le facteur de croissance nerveuse. Dans de nombreux cas, ces peptides semblent co-localisés avec des émetteurs d'acides aminés et, présumément, fonctionnent comme des molécules de signalisation. Un peptide qui a reçu une certaine attention récente est GRP, qui est exprimé dans les neurones dans la subdivision ventrolateral du SCN. L'application de GRP a excité de nombreux neurones SCN in vitro et peut provoquer des changements de phase du système circadien in vivo (69). Mais les questions de la façon dont ce ou n'importe quel autre peptide fonctionne dans les circuits SCN locaux et le rôle des peptides dans la fonction circadienne n'ont pas encore été résolus. Le rôle des peptides dans le SCN a récemment été étudié (38). Le SCN, avec sa fonction circadienne clairement définie et ses résultats comportementaux, est un excellent point de départ pour commencer à explorer la fonction des molécules de signalisation peptidiques. ENTRÉE AU SCN: COMMENT L'ENVIRONNEMENT RÈGLE-T-IL L'OSCILLATEUR CIRCADIEN Une approche pour comprendre les systèmes circadiens consiste à examiner les circuits neurochimiques par lesquels le SCN reçoit des informations de l'environnement. En plus de traiter des questions liées à la physiologie sensorielle des systèmes circadiens, cette approche pourrait conduire à l'identification des composants de l'oscillateur circadien. En suivant systématiquement la cascade de transduction du signal par laquelle l'information photique atteint et régule les neurones SCN, il devrait être possible d'identifier des mécanismes qui génèrent des oscillations circadiennes. Une stratégie qui a été largement utilisée pour aborder ces questions est une analyse au niveau des systèmes des effets des manipulations photiques, pharmacologiques et génétiques sur les rythmes entraînés par le système circadien. Une autre stratégie consiste à examiner les effets de telles manipulations sur les activités cellulo-moléculaires des neurones SCN. Les deux stratégies sont utilisées avec succès pour explorer la fonction SCN (voir les révisions récentes dans les références 38, 66, 95). Tractée rétinohypothalamique (RHT) L'anatomie de la voie d'entrée de lumière vers le SCN a été récemment étudiée (figure 5, réf. En bref, chez les mammifères, les effets de la lumière sur le SCN sont médiés par des photorécepteurs inconnus situés dans la rétine. La voie primaire pour la transmission de l'information photique de la rétine au stimulateur cardiaque pour l'entraînement est le RHT. Le RHT comprend un sous-ensemble distinct d'axones des cellules ganglionnaires rétiniennes qui se séparent des autres axones optiques au niveau du chiasma optique pour innerver le SCN. L'information photique transmise par neurale au SCN semble être à la fois nécessaire et suffisante pour l'entraînement. Il existe des preuves que l'acide aminé glutamate est un émetteur à la connexion synaptique RHTSCN, et que cet émetteur joue un rôle critique dans la médiation de la régulation photique du système circadien (14). Les études anatomiques rapportent que les terminaisons RHT identifiées innervant le SCN montrent l'immunoréactivité du glutamate associée aux vésicules synaptiques (8, 19). Une variété de récepteurs de glutamate ont été localisés au SCN par hybridation in situ et immunocytochimie (28). Il y a des preuves électrophysiologiques que l'application exogène des agonistes de GluR excitent les neurones de SCN (6, 87), et que les GluRs médient les potentiels excitateurs post-synaptiques enregistrés dans le SCN (42). L'application d'agonistes de GluR provoque des changements de phase d'un rythme d'activité neurale enregistrés à partir du SCN in vitro (20, 89). Enfin, les antagonistes de GluR bloquent les déphasages induits par la lumière et l'induction de Fos dans le SCN in vivo (2, 13). Malgré cette forte évidence que le glutamate est un émetteur publié par le RHT, il ya beaucoup de questions sans réponse quant à la façon dont les oscillateurs circadiens dans le SCN répondent à cette stimulation glutamatergique. Dans le scénario le plus simple, la lumière provoque la libération de glutamate, qui déclenche une cascade de signal-transduction dans les neurones SCN, aboutissant finalement à un changement de phase du système circadien. Ce modèle est renforcé par les résultats que les antagonistes de GluR empêchent les changements de phase induits par la lumière in vivo. Et que le glutamate exogène peut provoquer des changements de phase in vitro. Plus problématique est la découverte que les agonistes de GluR injectés dans la région SCN ne provoquent pas de changements de phase légers (53). Bien sûr, il existe de nombreux pièges possibles dans l'interprétation de ce type d'expérience. Par exemple, il semble peu probable que l'injection de glutamate dans la région SCN stimulerait les mêmes cellules de la même manière que l'activation synaptique du RHT. Néanmoins, les données actuellement disponibles contestent clairement toute interprétation simple des expériences comportementales avec des antagonistes de GluR. À l'heure actuelle, les données comportementales suggèrent que l'activation du GluR est nécessaire, mais pas suffisante pour générer des changements de phase semblables à la lumière. More work is clearly needed to delineate the signal-transduction cascades by which glutamate acts in the SCN and to understand how these cascades influence the phase of the circadian system. Nitric Oxide (NO) One possible consequence of NMDA GluR activation is the stimulation of nitric oxide synthase (NOS). Several pieces of evidence raise the possibility of a role for NO in the light-input pathway to the SCN. First, anatomical studies show the presence of NOS in the SCN (3). Second, NO production has generally been linked to NMDA-induced cGMP production, and administration of cGMP produces phase shifts of the circadian rhythm of neuronal activity recorded from the SCN in vitro . (73). Finally, NOS inhibitors prevent NMDA-induced phase shifts of circadian rhythms both in vitro and in vivo (20). Changes in Gene Expression Although the signal transduction events occurring downstream from GluR activation in the SCN are not well understood, one important consequence of photic stimulation is the regulation of gene expression in the SCN (44). In many neurons, one consequence of GluR stimulation is activation of immediate-early genes, including c-fos. The proteins coded for by these genes, including Fos, appear to be generally involved in the transduction of extracellular signals to changes in gene expression andin some caseschanges in immediate-early gene expression can be used as a cellular marker of neuronal activation. Photic regulation of c-fos mRNA and Fos-like immunoreactivity (Fos-LI) in the SCN of rodents has been extensively demonstrated. These studies have shown that photic regulation of Fos in SCN neurons is correlated with light-induced phase shifts of the circadian system. For example, induction of c-fos mRNA by light in the hamster SCN shows the same phase dependence and intensity threshold as does phase shifting. The functional significance of light-induced Fos expression is still unclear. Light can still entrain the circadian system of mice lacking the c-fos gene, although a reduction was seen in the magnitude of light-induced phase shifts (35). In another study, the intraventricular administration of c-fos and jun-B antisense oligonucleotides decreased expression of these transcription factors and inhibited light-induced phase shifts (104). These results suggest that, while c-fos activation may contribute to the normal entrainment process, it is not absolutely required for photic regulation or generation of circadian rhythms. Fos induction has also been widely used as a cellular marker for light-responsive cells to address questions about how experimental manipulations alter photic input to the SCN. A number of studies have reported that both NMDA and AMPAKA GluR antagonists inhibit light induction of Fos expression in the SCN (2, 25). At least one study has also found that the intraventricular injection of NMDA induces Fos expression in the SCN (25). The effects of AMPAKA GluR agonists have not been examined. These pharmacological studies generally suggest a role for both NMDA and AMPAKA GluRs in mediating photic regulation of SCN neurons in vivo . The possibility of peptide co-transmitters within RHT terminals is specifically suggested by the presence of dense-core vesicles among the glutamate-containing synaptic vesicles (8). Two likely candidate co-transmitters are N-acetylaspartylglutamate (NAAG) and substance P (SP). Immunocytochemical localization of NAAG to many retinal ganglion cells and the SCN has been reported (58). Optic nerve transection decreased NAAG immunoreactivity in the SCNa finding consistent with the suggestion that NAAG is contained in terminal fields of the RHT. Although the functional role of NAAG is unclear, it can both directly activate GluRs and form glutamate by extracellular hydrolysis. One physiological study found that the iontophoretic application of NAAG increased the firing rate and potentiated glutamate-induced responses in SCN neurons in culture (6). There is also some evidence that SP may play a role as a retinal co-transmitter. Anatomical evidence for the presence of SP in the RHT has been found for a number of species, including humans (64). Application of SP in vitro increased 2DG uptake, excited a population of SCN neurons, induced Fos expression, and caused phase shifts of the circadian rhythm of electrical activity (88). More recently, an SP antagonist has been found to block light-induced Fos expression in vivo (1). It will be important to examine the effects of this inhibitor on light-induced phase shifts of the circadian system and to see if SP alters glutamate release from the RHT. To date, the results are all consistent with the possibility that this peptide is a co-transmitter at the RHTSCN synaptic connection. Geniculohypothalamic Tract (GHT) The retinal ganglion cells which innervate the SCN also project to a subdivision of the lateral geniculatethe intergeniculate leaflet (IGL Fig. 6 ref. 66). The IGL, in turn, has a population of neurons that project to the SCN through a geniculohypothalamic tract (GHT). The projection neurons that make up the GHT appear to contain neuropeptide Y (NPY) and GABA, and these transmitters may be co-localized. Both of these molecules exert effects on the circadian system. This pathway appears to be involved both in the processing of photic information and the mediation of the effects of some non-photic entraining stimuli. Cells in the IGL are known to be light-sensitive (33), and the GHT pathway may contribute to the processing of photic input. In many sensory neurons, NPY acts presynaptically to modulate transmitter release and may play a similar role in the regulation of RHT input to the SCN. Likewise, GABAB receptors may modulate light-induced phase shifts (75) and the release of glutamate by the RHT (40). IGL lesions are associated with relatively subtle changes in the circadian systems response to light, including changes in the magnitude of light-induced phase shifts, period changes, and slower adjustment to new light-dark cycles (66). However, many features of the circadian systems response to light are unaffected in IGL-lesioned animals, suggesting that this pathway is not essential for the major portion of photic regulation of the circadian system. But this pathway does appear to have an important role in mediating the effects of other non-photic stimuli. A number of experimental treatments produce phase shifts during the day but not during the night, including activity induced by novel stimuli (67) and benzodiazepines (95). These phase shifts are dependent upon an intact IGL lesions abolish both benzodiazepine (41) and activity-induced (67) phase shifts. The use of antibodies to reduce NPY binding also reduced activity-induced phase shifts (4). A similar pattern of phase shifts during the day was generated by NPY administration in vitro and in vivo through a mechanism which may be dependent on GABAergic transmission (36). Recent studies in cultured SCN cells suggest that NPY can act presynaptically to inhibit GABA-mediated synaptic transmission through inhibition of calcium currents (9). Thus, the GHT plays a critical role in mediating the effects of some non-photic stimuli on the circadian system. Other Neurotransmitter Systems The SCN receives a dense serotonergic projection from the midbrain raphe nuclei that terminates predominantly in the retinorecipient region of the nucleus (62). It is well established that 5-HT receptor agonists cause phase shifts of the SCN circadian oscillator when administered at times in the circadian cycle during which light does not cause phase shifts both in vitro (52) and in vivo (26). In addition, evidence suggests that this projection modulates photic input to the SCN. Neurotoxic destruction of the serotonergic input to the SCN alters the relationship between the light-dark cycle and locomotor activity, and increases in 5-HT levels alter the effects of light on the circadian system (65). Finally, 5-HT and 5-HT agonists inhibit optic nerve-induced field potentials in the SCN brain slice preparation, light-induced Fos expression and phase shifts of the circadian rhythm of wheel-running activity (78). Interestingly, 5-HT antagonists have been reported to enhance light-induced increases in the firing rates of SCN neurons (105) and light-induced phase shifts (77). These results raise the possibility that 5-HT may be involved in a tonic inhibition of the light-input pathway to the SCN. In addition, these studies are all consistent with the hypothesis that the serotonergic innervation of the SCN serves to modulate light-regulated glutaminergic input. Understanding this pathway is likely to be important in understanding the links between disruptions in circadian function and affective disorders (see later discussion). It has long been suggested that ACh plays a role in the light-input pathway. Fibers immunoreactive for choline acetyltransferase innervate the SCN (99), apparently from the cholinergic regions of the basal forebrain and brain stem (5). Furthermore, electrophysiological studies indicate that some SCN neurons are excited by cholinergic agents. In addition, administration of the ACh receptor agonist carbachol caused large phase shifts in SCN neuronal activity rhythms this response is mediated by muscarinic receptors perhaps of the M1 subtype (50). The intraventricular administration of carbachol caused phases shifts in vivo which can be blocked by GluR antagonists (12). This result raises the possibility that some of the behavioral effects of carbachol may be due to stimulation of glutamate release. So, while ACh does not appear to be a transmitter directly in the light input pathway, it may act to modulate photic information reaching the SCN. The SCN receives a prominent histaminergic innervation from the tuberomammillary nucleus. Based on anatomical considerations, the histaminergic transmitter system may represent a regulatory center capable of altering arousal throughout the nervous system. Depending on the subtype of receptor activated, HA can have excitatory (H1) or inhibitory (H2) actions on SCN neurons (49). Administration of HA can cause phase shifts of the in vitro neural activity rhythm and the in vivo locomotor activity rhythm (15). These results suggest that HA may be involved in modulation of light input to the circadian system but, at present, the functional significance of this regulation is unknown. The mammalian pineal gland secretes melatonin rhythmically under the neural control of the SCN (see discussion below). The SCN is also a target of this hormonal output, as the SCN has a high density of melatonin receptors (102). One consequence of activation of these receptors is the inhibition of neural activity, perhaps through the activation of potassium currents in SCN cells (40). Melatonin also caused phase shifts of the circadian rhythm of neuronal activity of SCN neurons in vitro (51). Behaviorally, administration of melatonin caused phase shifts of the locomotor activity rhythm during the day and may modulate the effects of light during the night (7). OUTPUT FROM THE SCN: HOW DOES THE OSCILLATOR IN THE SCN REGULATE OTHER PHYSIOLOGICAL AND BEHAVIORAL SYSTEMS Most of an organisms physiological and behavioral parameters show a daily rhythm. In many cases, these rhythms are driven from a circadian oscillator located in the SCN. Physiological or behavioral parameters which exhibit daily rhythmicity due to the activity of cells in the SCN are known as outputs of the circadian system. Metaphorically, these outputs are sometimes referred to as hands of the clock to distinguish them from the mechanisms responsible for the generation of the rhythms. It is not clear if this intellectual distinction will hold up experimentally. In general, outputs of the circadian system are rhythmic but not temperature compensated. Theoretically, if an output is held constant, this should not alter other rhythms driven from the SCN. A major problem in circadian rhythms research is to understand the mechanisms by which the circadian oscillator located in the SCN regulates such a wide range of physiological outputs. There is evidence for two types of signals originating from the SCN and conveying phase information: hormonal and neural outputs. Evidence for hormonal or some other diffusible signals comes from transplantation experiments (76). These studies have shown that rhythmicity can be restored to SCN-lesioned animals following implantation into the third ventricle of tissue containing the SCN. As previously discussed, these experiments provided compelling evidence that the SCN is a circadian oscillator in mammals. These studies also provide an important tool to look at the mechanisms by which SCN output alters other physiological systems. Several pieces of evidence suggest that a hormonaldiffusible factor produced by the SCN is an important output signal for the circadian system (91). First, some behavioral rhythms recover within four days after transplantation of the SCN, before much axonal outgrowth from the transplant is noted (45). In addition, some successful transplants can be placed in locations distant from the SCNhypothalamus (45). Third, transplantation of disassociated SCN cells can restore rhythmicity (90). The interpretational problem common to all of these studies is the difficulty in ruling out all neural outgrowth. Resolution of this problem may come from studies which place SCN grafts into a polymer capsule or into the anterior chamber of the eye such conditions allow humoral communication with the brain but prevent neurite outgrowth (76). Of course, interpretation of negative results from these type of experiments would be extremely difficult. One of the best studied examples of hormonal output from the SCN is the rhythmic secretion of the peptide VA. Peripherally, this peptide is secreted by the pituitary and functions as an antidiuretic hormone. Centrally, VA also acts as a signaling molecule and is highly expressed in a population of cells in the SCN. These cells drive a prominent daily rhythm in the levels of VA in the cerebrospinal fluid in mammals. If the SCN are lesioned, then VA levels are dramatically reduced and no rhythmicity can be detected (81). Furthermore, SCN cells express a circadian rhythm in VA mRNA in vivo (96) and SCN cells in vitro secrete VA rhythmically (23). Finally, if embryonic SCN tissue is transplanted from a normal rat into a VA-deficient Brattleboro rat, the rhythm in VA is restored (24). Since host animals can not make VA, the source must be donor tissue containing the SCN. The function of this rhythm in VA is currently unknown and is an interesting area for future work. Anatomical knowledge of the output pathways of the SCN has been reviewed by Watts (101). In short, axonal projections from SCN neurons terminate within the SCN, other hypothalamic regions, and a few regions outside the hypothalamus. The largest projection from the SCN goes to the subparaventricular region of the hypothalamus, a region with widespread connections throughout the limbic system. Most SCN neurons contain GABA ( 18. 63, 99 ), suggesting that the output is generally inhibitory. There is evidence that these neuronal pathways are functional and are involved in the communication of signals from the SCN to other parts of the nervous system. First, the local injection of TTX into the SCN region blocks the expression of a rhythm in drinking activity (86). Second, knife cuts around the SCN which cut efferent fibers block the expression of several rhythms (37, 92). Third, some transplants appear to be healthy, are in an appropriate position, and have cells expressing normal peptides, yet they do not restore rhythmicity. These data are all consistent with the idea that neural connections play an important role in driving overt rhythms. The interpretation problem common to all of these studies is that the experimental treatments might interrupt hormonal as well as neural output from the SCN. Among the rhythms under neural control of the SCN is the circadian synthesis and secretion of the pineal hormone melatonin. In mammals, the pineal gland is not directly light sensitive but is photically regulated through a complicated neuronal pathway involving the SCN. Melatonin is the hormone secreted by the pineal gland, and the SCN drives a daily rhythm in its secretion. Control relies on a multisynaptic pathway via the sympathetic nervous system to maintain and entrain the rhythmic synthesis and secretion of this hormone ( Fig. 7 ref. 60). The neural pathway from the SCN to the pineal passes first to the paraventricular nuclei (PVN). Ablation of either the SCN or PVN results in loss of the rhythm in pineal melatonin levels. Most SCN neurons contain GABA, an inhibitory neurotransmitter, and it is most likely that the excitation of SCN neurons inhibits neurons in the PVN. The PVN neurons project to the spinal cord and make synaptic connections with preganglionic cell bodies which, in turn, innervate the superior cervical ganglia of the sympathetic nervous system. Stimulation of the PVN increases sympathetic outflow through activation of cholinergic preganglionic sympathetic neurons. Sympathetic neurons release norepinephrine which drives a rhythm in pineal melatonin by increasing N-acetyltransferase activity. Disruption of the pathway from the SCN to the pineal gland at any level (destruction of the SCN itself, knife cuts of SCN afferents, or pharmacologic blockade of the sympathetic innervation) interrupts the circadian pattern in the synthesis and secretion of the hormone (60). SCN transplants do not appear to restore the melatonin-mediated photoperiodic response in hamsters (45). Clearly, this output of the circadian system is under neural control. There is evidence for both neuronal and hormonal outputs from the SCN. Signals could vary with the specific physiological system being regulated. For example, rhythmic secretion of melatonin could be under neural control while locomotor activity is under hormonal control. Alternatively, the signals could be redundant, with a specific physiological system receiving both neural and hormonal signals from the SCN. The issue of how cells in the SCN regulate other physiological systems is clearly an important area and requires further study. MEDICAL IMPLICATIONS OF THE CIRCADIAN SYSTEM Although the experimental studies described in this review were mostly performed in rodents, the general principles developed by this research are likely to apply to humans. Humans, like other organisms, exhibit daily rhythms in many physiological and behavioral parameters (11, 46, 55). Because of experimental difficulties in isolating humans from environmental influences, in many cases, it is not yet clear whether these rhythms are really circadian or instead are diurnal, i. e. driven by external cues. Nevertheless, it is clear that humans have an endogenous circadian timing system including the SCN and RHT. There is every reason to think that the SCN functions as a circadian oscillator in humans. First, humans suffering from dementia have problems with the timing of their sleepwake cycle this is correlated with loss of neurons in the SCN (56). Furthermore, patients with tumors or other types of damage to the hypothalamic area, including the SCN, exhibit disruptions in their daily rhythms (10, 85). Since the human SCN expresses many of the same neurochemical markers described in rodents (59), it seems likely that many of the neural pathways described in rodents will also be relevant for humans. In recent years, it has become clear that light is an important environmental signal for the synchronization of the human circadian system (16). This has led several groups to investigate the use of light for therapeutic manipulations of the human circadian system (93). With these observations also comes the recognition that, within the last 100 years, dramatic changes have occurred in the temporal environment to which humans are exposed. With the widespread use of artificial lights and airplanes, many people experience rapid changes in their light-dark cycle. These changes can disrupt our endogenous timing system. Let us next briefly consider a few aspects of the human circadian system: desynchronization caused by jet travel or shift work circadian variation in the effects of pharmacological agents the possible use of melatonin to manipulate the human circadian system and, finally, the possible link between the circadian system and affective disorders. While there are many other interesting aspects of the human circadian system, these topics at least provide an introduction as to how the circadian system impacts human biology. Desynchronization of the Circadian System In our modern world, increasing numbers of people move rapidly across time zones or work during the night. The result is a group of symptoms collectively known as jet lag. While there is a lot of variation in individual symptoms, many people experience disruption of sleep, gastrointestinal disturbances, decreased vigilance and attention span, and lack of energy. While most people have no difficulties tolerating an occasional case of jet lag, repeated shifts create greater problems. One recent report even suggested that jet lag of players may be a factor affecting the outcome of baseball games (79). More seriously, consider people whose jobs require constant changes of schedule (e. g. health care professionals, pilots, and other shift workers). While it is difficult to link shift work directly to demonstrable physical illnesses, commonly reported health consequences include stomach diseases, sleep disturbances, and fatigue (55, 93). Besides physical problems, these workers are unlikely to be performing optimally. Humans undergo daily oscillations in many cognitive and motor functions. Human performance is normally at a minimum between 3 and 5 AM (11, 55). Persons working during these hours are likely to be sleepy, inefficient, and accident-prone. Many factors contribute to jet lag, including fatigue and stress, which may be independent of the circadian system. But other symptoms are undoubtedly a direct result of the desynchronization of the circadian system. In general, circadian systems can be thought of as serving at least two different kinds of functions. One is to ensure that an organism is synchronized to the physical world. Another, less appreciated, function is to ensure that the various physiological systems inside the organism remain synchronized. Both of these functions are compromised under conditions of rapid travel between time zones or changes in the scheduling of work. For example, consider a person traveling from North America to Europe, which involves a shift of at least 8 time zones and may require up to a week for the body to resynchronize. In the meantime, the travelers performance minimum (3:00 to 5:00 AM, old time) will now be occurring at 11:00-13:00. In order to maximize synchronization to a new time zone or schedule, the best strategy appears to be to maximize exposure to entraining signalsespecially light and social cues. So, the best advice to speed adjustment to a new schedule is to be immediately active in the new daytime and to sleep during the new night, eat meals at local times, and spend the day out in well lit environs. But even after exposure to all of these new environmental signals, it will still take a few days to readjust, so it may just be best to simply recognize this and to allow some time for adjustment after shifting to a new schedule or time zone. Circadian Variation in Drug Effects Most physiological and behavioral parameters exhibit daily rhythms, so it is not surprising that drug effects both desired and undesired (i. e. toxicity) vary with the time of day. In one early observation of this phenomenon, the mortality of mice after an injection of E. coli endotoxin was 80 during the middle of their inactivitysleep time but below 20 in the middle of their activity time (31). This is not an isolated or unusual result, and the effects of many drugs are now known to vary depending on the time of day (46). This daily variation is not due to some mysterious process but rather can be mostly explained by two observations. First, temporal variation has been documented in the rates of absorption, metabolism, and excretion. These factors will all impact the concentration of drug that actually reaches the intended target. Second, many tissues and cells show temporal variations in their response to the drugs which do reach them. These observations form the basis of the hope that clinical outcomes can be improved by scheduling drug treatments for certain times of day. Daily variation in the time of symptom onset may be common in a number of diseases and medical emergencies. One extensively studied example is asthma, in which the majority of patients experience symptoms mainly at night (70). These patients have a daily rhythm of bronchial constriction with the greatest constriction seen between midnight and 8:00 A. M. Accordingly, this is the time when most respiratory failures occur. Understanding this type of rhythm can, at the very least, lead to improved monitoring at certain times of day as a preventive measure. In addition, drugs used for treatment of asthma are apparently more effective when given before bed than during other times of day (46). So, in this case, the normal pharmacologic goal of keeping drug concentrations constant through time appears to be less effective than allowing drug concentrations to fluctuate. Even in diseases in which the symptoms are not so obviously temporally patterned, there is still evidence for diurnal variation in drug effects. For example, most of the drugs used in chemotherapy are toxic to both host and malignant cells, so there is an unusually narrow window between therapeutic and toxic effects. There are good reasons to think that the timing of drug administration may be an important therapeutic variable. Data suggest that both the toxicity and therapeutic benefits of anticancer drugs vary with the daily cycle (27). If these rhythmic variations are out of phase with each other, then time of treatment may represent a variable which can be exploited to maximize the benefitcost ratio for the use of anticancer drugs. In one early study, mice were injected with leukemia cells and treated with DNA synthesis inhibitors (cyclophosphamide and 1-B-D-arabinofuranosylcytosine) at different times of day (83). Without treatment, most of the mice died during the 75-day trial. The number of animals that survived the tumor inoculation varied depending on the timing of cyclophosphamide administration. Treatment in the beginning of the inactivitysleep period led to a 40 survival rate the same treatment given at the beginning of the animals active period led to over 90 survival. Of course, there are many possible reasons that might account for these data, and the question of whether such scheduling strategies can actually improve clinical outcome for humans is one that still needs to be answered. But, it seems likely that varying drug doses over the course of the day could lead to much more effective treatment strategies. In humans, as in other mammals, melatonin is secreted by the pineal gland during the night but not during the day. This rhythm is due to both circadian regulation and acute light-induced suppression of melatonin secretion. Both mechanisms ensure that the secretion of melatonin fairly accurately follows the night. Thus, melatonin is referred to as a dark hormone. In many temperate-zone mammals, this nightly dark signal is intimately involved in the control of seasonal changes in physiology and behavior. Although there is little direct evidence that melatonin mediates seasonal changes in humans, the onset of melatonin secretion at night does appear to be a good marker for the phase of the human circadian system (47). The human SCN contains melatonin binding sites, and administration of melatonin (0.5 mg), by itself, caused phase shifts of the human circadian system: phase delays during late night and phase advances during the morning (47). In addition, melatonin can act as a sleep-inducing agent. In one study, a group of healthy adults were administered melatonin (1-10 mg) in the middle of the day. Melatonin induced sleep, lowered body temperature, and caused feelings of sleepiness and fatigue (21). On the basis of these results, it was proposed that melatonin might be used to help workers or travelers adjust to new schedules. There is some evidence that melatonin may be therapeutically useful in this regard. Several studies have reported that timed melatonin administration can help with re-adjusting the circadian system after jet-lag or shift work (17, 47 ). Moreover, in some insomnia patients, administration of melatonin improved the sleep quality or the phasing of sleep (29). Overall, our understanding of melatonins effects on human biology is still in its infancy. Much more work will have to be done before the possible therapeutic value of melatonin can be determined. Several observations suggest a link between disruptions in circadian function and affective disorders (34). Certainly, many patients suffering from depression exhibit disruptions in the timing of sleepwake cycles, cortisol levels, melatonin secretion and body temperature. Similarly, many treatments that have antidepressant effects (e. g. timed photic stimulation, sleep-deprivation, serotonin reuptake inhibitors) also alter circadian rhythms. Dysfunction in serotonergic pathways has been suggested to play a role in affective disorders, which are frequently treated with agents that alter serotonergic neurotransmission. The serotonergic projection from the raphe to the SCN (see previous discussion) may very well be the anatomical substrate by which affective disorders alter the human circadian system. Of course, it has been extremely difficult to establish more then a correlative link. Perhaps the best evidence comes from studies of seasonal affective disorder (SAD). SAD is characterized by recurrent cycles of fall-winter depression and spring-summer remission (82). The seasonal nature of the symptoms immediately suggests a role for the circadian system which, in many mammals, plays a central role in mediating seasonal changes in behavior and physiology. Furthermore, SAD has been successfully treated by timed exposure to bright light (48, 93). Overall, the exact role of the circadian system in affective disorders is still open to debate and remains an important area for future research. The finding that humans and other organisms have endogenous circadian timing systems raises a number of issues. What are the mechanisms by which light and other environmental stimuli synchronize these systems What are the mechanisms by which cells generate these oscillations How are these cells and cell populations integrated to form a coherent timing system How are these oscillators coupled to the various outputs they control What are the consequences for human biology, as well as the natural history of other organisms In this review, I have briefly described some of the current work in each of these areas. Some of the knowledge gained from addressing these issues may very well be unique to this physiological system. For example, the biochemical processes involved in the generation and temperature compensation of rhythms with a 24-hour time base are likely to be novel. Other questions involving sensory input to the circadian system, coupling between oscillators, and output from the circadian system are all basic issues of communication central to neuroscience research. In closing, I would like to argue that some features of the circadian system make it an excellent model system to address many core issues in the neurosciences. Many of the behavioral and physiological outputs of the circadian system are precise, quantifiable, and functionally important. This allows the productive use of both neuropharmacologic and genetic approaches. Anatomically discrete and well defined pathways control these behaviors. Finally, SCN neurons are amenable to detailed cellular and molecular analysis by all of the tools of modern neuroscience. For these reasons, I believe that the circadian system will be one of the first mammalian behavioral control systems to be understood at a variety of levelsfrom behavioral to molecular. I would like to thank Drs. E. Nansen and N. Wayne for reading an early draft of this chapter.
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